Publicado em 04/11/2016

Metabolismo redox em Schistosoma mansoni

A esquistossomose humana é uma parasitose tropical integrante do grupo de doenças negligenciadas. Esse título se deve ao fato de que esse grupo de doenças não desperta tanto interesse nas indústrias farmacêuticas, pois acometem populações que são frequentemente mais pobres.

Essa parasitose atinge principalmente o Nordeste do Brasil e tem como agente etiológico o verme Schistosoma mansoni que, por sua vez, possui como hospedeiro invertebrado caramujos de água doce do gênero Biomphalaria. Caracterizada por comprometer o fígado e levar a complicações de hipertensão do sistema porta-hepático, onde os vermes ficam instalados, a doença atualmente afeta mais de 240 milhões de pessoas em todo o mundo!

Metabolismo energético e redox de Schistosoma mansoni

No dia 5 de Julho de 2016, num estudo intitulado ”Sexual Preferences in Nutrient Utilization Regulate Oxygen Consumption and Reactive Oxygen Species Generation in Schistosoma mansoni: Potential Implications for Parasite Redox Biology” e publicado pela conceituada revista PLoS ONE, o Prof. Marcus Oliveira e seu aluno de doutorado Matheus Pinto de Oliveira investigaram a contribuição de nutrientes que são usados nas vias de consumo de oxigênio e geração de EROs (espécies reativas de oxigênio) pelo parasita.

Quimioterápicos extremamente eficientes para a esquistossomose foram recentemente desenvolvidos e tem como alvos enzimas antioxidantes únicas do parasita. Esse fato aponta para a importância do metabolismo redox como uma potencial ferramenta para o tratamento desta doença. Além disso, uma melhor compreensão sobre o metabolismo redox deste parasito nos permite entender seus mecanismos utilizados para ”silenciar” a resposta imune do hospedeiro. Como o oxigênio pode ser utilizado pelas células de várias maneiras, os pesquisadores determinaram a contribuição de diversos nutrientes na respiração e em outros processos que usam oxigênio, além de determinar as diferenças sexuais e o impacto destes processos na tolerância a desafios oxidantes.

Em suma, os pesquisadores mostraram que existe uma preferência sexual na utilização de substratos pelos parasitos para sustentar vias respiratórias e não respiratórias. Os resultados mostraram que os machos utilizam mais glutamina, enquanto a glicose é quem exibe um papel dominante no metabolismo de fêmeas, gerando mais EROs, o que pode contribuir de forma diferente para o metabolismo redox entre os sexos do parasito.

 

oliveira

 

Convidamos o Prof. Marcus Oliveira para responder algumas perguntas sobre seu trabalho.

PORTAL BIOQMED. Bom dia, professor Marcus! A princípio, agradecemos por esclarecer algumas questões de seu artigo para nosso Portal. Seu trabalho fornece um amplo conteúdo para uma melhor compreensão do metabolismo energético do Schistosoma mansoni. Vimos que há um contraste na preferência da utilização de nutrientes que regulam o consumo de O2 entre os parasitos machos e fêmeas. Quais os principais dados obtidos que podem elucidar o porquê dessas preferências?

PROFESSOR MARCUS OLIVEIRA. Bom dia Larissa e Francisco. Eu é que agradeço pelo interesse no nosso trabalho. Fico honrado pela oportunidade em divulgá-lo aqui no portal IBqM!

Apesar do metabolismo energético deste parasito ser estudado desde a década de 1940, informações fundamentais ainda são obscuras. O que atraiu nosso interesse foi particularmente a inter-relação entre o metabolismo energético e redox no contexto da utilização de nutrientes e da funcionalidade da mitocôndria nestes parasitos. Pouquíssimos estudos haviam sido conduzidos até o momento no sentido de entender esta relação e quais as potenciais consequências para a sobrevivência e a adaptação dos vermes adultos aos desafios oxidantes que podem encontrar nos vasos sanguíneos do hospedeiro vertebrado.

As observações fundamentais deste trabalho foram de que as fêmeas utilizam menos oxigênio do que machos, particularmente na respiração, sendo sustentada fundamentalmente pelo metabolismo de glutamina, enquanto que em machos este aminoácido é bastante utilizado para vias independentes da respiração. Por outro lado, a produção de EROs é bem maior nas fêmeas do que nos machos, que é sustentada principalmente pelo metabolismo de glicose. O aspecto mais interessante destas preferências nutricionais entre os sexos é de que, para atender as demandas energéticas especificas, o metabolismo redox e a geração de EROs também são distintos — o que acaba se refletindo na capacidade diferencial destes parasitos a insultos oxidantes, como explicarei em seguida.

 

PORTAL BIOQMED. Como mostrado em seu trabalho, há uma maior produção de EROs pelas fêmeas. Há também uma maior tolerância aos insultos oxidantes gerados devido a essa maior produção. As vias e mecanismos envolvidos que conferem essa tolerância e respostas contra os desafios redox são conhecidos? As respostas a esses insultos oxidativos são diferentes nos machos? Como isso acontece?

PROFESSOR MARCUS. Sim, o que observamos é que o metabolismo aeróbio mais intenso dos machos é essencialmente voltado para sustentar a demanda energética, enquanto que nas fêmeas uma porção bem maior do oxigênio é voltada não para este fim, mas para a produção de EROs. Isto traz uma vantagem importante para elas que, apesar de produzirem mais EROs são mais resistentes aos desafios oxidantes. É como o dito popular, “o que não mata, fortalece” e isto parece ser o interessante caso do Schistosoma. O fenômeno que parece explicar esta adaptação é a hormese, um conceito da toxicologia descrito inicialmente em 1947, mas que vem ganhando importância crescente na literatura. O princípio da hormese estabelece que exposições a pequenas doses de um “veneno” podem ativar mecanismos protetores frente a desafios subsequentes mais intensos. De maneira análoga, a hormese explica um pré-condicionamento isquêmico cardíaco em que exposições brandas do coração a baixas tensões de oxigênio conferem uma tolerância maior deste tecido a insultos isquêmicos mais severos. O mesmo vale para nematódeos expostos a baixíssimas concentrações do veneno arsênico, que curiosamente vivem por mais tempo do que aqueles que não foram expostos. Assim, a maior geração de EROs nas fêmeas, principalmente mantidas pelo metabolismo de glicose, ativam mecanismos antioxidantes que as adaptam aos desafios oxidantes gerados não somente pelo sistema imune do hospedeiro vertebrado, mas também pela digestão da enorme quantidade de sangue.

Apesar dos mediadores moleculares envolvidos no fenômeno da hormese ainda não serem muito claros, estabelecer uma relação entre a ativação dos mecanismos horméticos nas fêmeas pode abrir uma nova frente de pesquisa não somente para o tratamento da esquistossomose, mas também para conhecermos melhor como as células de uma maneira geral respondem e se adaptam a situações de estresse.

 

PORTAL BIOQMED. Os esquistossomos machos exibem maior atividade de algumas enzimas do Ciclo de Krebs e também altas taxas respiratórias, superiores às das fêmeas. Vocês avaliaram as atividades dos complexos mitocondriais? Suas atividades podem responder de alguma forma o porquê dessas diferenças?

PROFESSOR MARCUS. Ao analisarmos as atividades de enzimas importantes do ciclo de Krebs, que é essencial na oxidação de nutrientes, observamos que as atividades dos complexos I-III nas fêmeas eram bem maiores do que do complexo IV, o que não ocorre nos machos. Estas diferenças não são explicadas pela maior quantidade de mitocôndrias nos machos, mas essencialmente à funcionalidade distinta desta organela entre os sexos. Nossa hipótese é de que as maiores atividades dos complexos I-III, mas não do complexo IV favorecem não somente a entrada de elétrons nas mitocôndrias mas também o vazamento destes e a redução parcial do oxigênio explicando a maior produção de EROs nas fêmeas. Observações anteriores do nosso grupo entre diferentes formas do ciclo de vida do parasito que causa a doença de Chagas são bastante semelhantes a estas e indicam que um remodelamento funcional das mitocôndrias parece ser um importante mecanismo que favorece a geração de EROs e adaptação a insultos oxidantes em parasitos de doenças tropicais negligenciadas.

 

PORTAL BIOQMED. Sabemos que  a crise de financiamento da ciência no país está afetando as pesquisas essenciais e inovação em institutos. Gostaríamos de saber a sua opinião sobre o atual quadro de investimentos do governo na ciência aqui no Rio de Janeiro?

PROFESSOR MARCUS. Estou na UFRJ desde 1992 e não me lembro de uma crise nesta dimensão. Não posso esconder meu enorme receio do futuro nestas condições, mas temos que ser otimistas e esperar que as condições econômicas e a vontade política do Brasil continuar a ser uma potência científica em desenvolvimento, prevaleçam. A FAPERJ tem feito o seu papel, de manter o calendário de editais funcional, embora restrito aos enormes cortes no orçamento de C&T que o Estado do Rio de Janeiro vem sofrendo. Como nosso laboratório não tem mais condições financeiras de manter projetos que dependam de animais experimentais em biotérios, decidi recentemente mudar completamente todas as linhas de pesquisa para a mosquinha de fruta (Drosophila melanogaster). Na verdade, a implementação da nossa colônia dentro do laboratório está em andamento graças à colaboração da Profa. Helena Araújo do ICB-UFRJ que tem nos ajudado enormemente nesta empreitada. Se as condições piorarem, partiremos para modelos mais simples ainda. Espero que, assim como na natureza, o princípio hormético “o que não mata fortalece” se torne realidade e possamos sair ao final deste período tão duro mais fortes para suportar crises futuras.

 

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Recomendamos fortemente a leitura do artigo ”Sexual Preferences in Nutrient Utilization Regulate Oxygen Consumption and Reactive Oxygen Species Generation in Schistosoma mansoni: Potential Implications for Parasite Redox Biology” no site do periódico através do endereço eletrônico: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0158429

Formato para citação:

* Oliveira MP, Correa Soares JB, Oliveira MF. Sexual Preferences in Nutrient Utilization Regulate Oxygen Consumption and Reactive Oxygen Species Generation in Schistosoma mansoni: Potential Implications for Parasite Redox BiologyPLoS One. 2016 Jul 5;11(7):e0158429. doi: 10.1371/journal.pone.0158429. eCollection 2016. PubMed PMID: 27380021; PubMed Central PMCID: PMC4933344.

Por Larissa Haerolde e Francisco Prosdocimi para o portal BIOQMED.