Publicado em 10/02/2017

PCDHB11 é a proteína que apresenta o maior número de mutações na linhagem humana

É evidente que o cérebro humano distingue-se do cérebro dos outros primatas não só pelo tamanho mas também (i) pela expressão de proteínas, (ii) pela concentração de neurônios e (iii) pelas capacidades cognitivas superiores. Embora o sequenciamento de genomas humanos e de outros primatas tenha feito crescer enormemente a disponibilidade de dados, obter informações sobre essas diferenças ainda não é uma tarefa fácil para os cientistas…

Publicado em 12 de Abril de 2016 pelo periódico BMC Evolutionary Biology, um trabalho intitulado ”Functional test of PCDHB11, the most human-specific neuronal surface protein’‘ e realizado por um grupo de pesquisadores da UFRJ sob a liderança do Prof. Matthias Gralle do IBqM, procurou e selecionou sistematicamente as proteínas que foram mais modificadas durante a evolução humana e que pudessem participar do funcionamento do cérebro. Como é conhecido, a modificação da estrutura das proteínas pode tanto contribuir para aumentar as atividades cognitivas como também podem ser responsáveis por diversas patologias, doenças neurodegenerativas (como a Doença de Alzheimer) e outras desordens como autismo e esquizofrenia.

Por enquanto, as informações disponíveis na literatura explicam muito pouco sobre como essas diferenças e capacidades excepcionais conferidas ao cérebro humano podem ter evoluído. Alguns exemplos conhecidos foram observados em proteínas específicas, como a substituição de dois aminoácidos da proteína Foxp2, uma proteína funcionalmente ligada ao desenvolvimento da linguagem. Segundo os autores, proteínas de membrana também podem estar envolvidas na variação da funcionalidade cognitiva.

Utilizando técnicas computacionais, o grupo classificou todas as proteínas presentes na superfície de células nervosas do sistema central através dos números de substituições que elas adquiriram ao longo da evolução. Ou seja, selecionaram proteínas com alta probabilidade de terem modificado sua função dentro da linhagem humana para então testarem essas alterações em outros modelos biológicos. Para isso, eles fizeram alinhamentos dessas sequências e verificaram quais aminoácidos eram específicos em humanos quando estes divergiam do consenso dos exomas de macaco reso, orangotango e chimpanzé. Depois disso, os pesquisadores validaram essas substituições de aminoácidos nas proteínas demonstrando que elas eram fixas ao verificarem a presença de um único aminoácido nos genomas haplóides de 100 humanos do mundo inteiro.

Protocaderina beta-11

Com os resultados gerados nas análises, os pesquisadores descobriram que uma proteína expressa na superfície celular neuronal chamada PCDHB11 (protocaderina beta-11) que se acredita ser responsável por adesão e contato célula-célula, é aquela que apresenta o maior número de substituições específicas adquiridas durante a evolução da linhagem humana!

Foram identificadas 12 substituições de aminoácidos fixos na estrutura composta por 797 aminoácidos da PCDHB11, um número superior mesmo em comparação a proteínas mais longas (como a PCDH15 que possui 1955 aminoácidos em sua estrutura, mas 9 substituições), sendo divergente entre humanos e chimpanzés.

Matthias

Convidamos o Professor Matthias Gralle para responder algumas perguntas sobre seu importante trabalho:

PORTAL BIOQMED. Bom dia, Prof. Matthias! Agradecemos por esclarecer algumas questões de seu artigo para o Portal! Mais especificamente, gostaríamos de saber qual a relevância funcional da proteína PCDHB11 para os seres humanos?

PROFESSOR MATTHIAS GRALLE. Bom dia! Antes do nosso estudo, quase nada se sabia com relação a esta proteína. As pessoas imaginavam que ela deveria ser responsável, junto com várias outras protocaderinas, por fazer as conexões corretas entre os neurônios, um pouco como se fosse um CEP que garante que um pacote é entregue no endereço correto. Acho interessante também que ela aparece em certos melanomas (os cânceres mais agressivos da pele), pois os melanócitos que produzem melanina são primos dos neurônios. O fato é que ninguém tentou explicar o que ela faz no melanoma!

 

PORTAL BIOQMED. Como esse elevado número de substituições nessa proteína pode ser explicado? Isso pode ter gerado alguma modificação em sua funcionalidade durante sua evolução?

PROFESSOR MATTHIAS. Esta foi exatamente a minha hipótese quando iniciei o estudo. Pensei que um número tão elevado devia ter modificado de alguma forma a função da protocaderina beta-11. Entretanto, os nossos dados mostram que a única função que se imaginava que ela tivesse, a de ficar dos dois lados de um contato entre neurônios para verificar se a conexão entre eles é correta, não foi em nada afetada pelas substituições. Então, de duas uma: ou estas modificações se acumularam e se fixaram em todos os humanos do mundo inteiro puramente ao acaso, ou ela deve ter outras funções além da que se imaginava. Temos vários indícios que não foi ao acaso, mas não tenho, no momento, evidências sobre outras funções dela. Foi muito difícil convencer os revisores das revistas científicas a aceitar publicar estas conclusões, eles queriam que eu me calasse sobre os achados em células que contradizem a hipótese original!

 

PORTAL BIOQMED. Por que vocês decidiram estudar as proteínas de superfície celular ao invés de proteínas intracelulares, por exemplo?

PROFESSOR MATTHIAS. É muito mais fácil quantificar a atividade de proteínas da superfície enquanto as células estão vivas. Para quantificar a atividade de uma proteína intracelular como, por exemplo, um fator de transcrição, geralmente é necessário quebrar e homogeneizar a célula; isso pode introduzir erros e vieses. Além disso, eu gosto de proteínas da superfície pois são elas que permitem ao cérebro se moldar e se adaptar ao ambiente que encontramos ao longo da vida.

 

PORTAL BIOQMED. Atualmente, o que a ciência tem revelado sobre elementos humano-específicos que os diferem geneticamente de outros primatas?

PROFESSOR MATTHIAS. Ainda é muito pouco o que se sabe. Existem estudos sobre características não cognitivas, como redução dos pelos no corpo, ou metabolismo durante corridas prolongadas, mas vou me ater às cognitivas. Mesmo no caso mais bem estudado, o do fator de transcrição FOXP2, a linha de raciocínio que conecta sua atividade ao dom da linguagem humana é muito tênue, apesar de anos e anos de trabalho de muitos doutorandos e rios de dinheiro gastos na busca. Na minha opinião, ainda não podemos ter certeza se os nossos cérebros são de alguma forma especiais ou se nossa ex-colega Suzana Herculano-Houzel tem razão com sua tese. Ela afirma que os cérebros humanos simplesmente têm muitos neurônios, mas que, fora isso, são completamente normais e dentro do esperado para qualquer primata. Tenho pensado muito nisso nos últimos anos. Para saber que existem nuvens no céu ou mosquitos em nossas casas, precisamos ter um certo grau de acuidade visual – com uma visão pior, por exemplo, se eu não tivesse óculos, simplesmente eu não os enxergaria e não saberia como são. Não é necessário ter olhos completamente diferentes para vê-los, só um pouco mais focados. Talvez o mesmo valha para o cérebro como todo: a partir de um certo número de neurônios, é possível imaginar os pensamentos e emoções dos outros, assim as interações sociais que resultam disso pode ser efetivamente o que nos torna humanos, sem necessidade de termos genes ou proteínas “especiais”. Nossos resultados sobre a protocaderina beta-11 talvez apoiem esta hipótese mais simples, apesar da minha esperança de ainda ver uma outra função desta proteína que tenha sido sim modificada apenas em humanos…

Recomendamos fortemente a leitura do artigo “Functional test of PCDHB11, the most human-specific neuronal surface protein” no site do periódico através do endereço eletrônico: https://bmcevolbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12862-016-0652-x

 PortalMatthiasGrale

 Formato para citação:

* de Freitas GB, Gonçalves RA, Gralle M. Functional test of PCDHB11, the most human-specific neuronal surface protein. BMC Evol Biol. 2016 Apr 12;16:75. doi:10.1186/s12862-016-0652-x. PubMed PMID: 27068704; PubMed Central PMCID:PMC4828864.

Por Larissa Haerolde e Francisco Prosdocimi para o portal BIOQMED.